Schoot groep
Geneesmiddelontwikkeling bij solide tumoren
De onderzoeksgroep van dr. Schoot richt zich op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor kinderen en adolescenten met solide tumoren, met een bijzondere focus op sarcomen. Hypothesen voor klinische studies worden ontwikkeld in nauwe samenwerking met preklinische onderzoekers en zijn gebaseerd op een sterke biologische onderbouwing. Studies worden gestart en uitgevoerd via internationale samenwerkingsverbanden, zoals de EpSSG en ITCC, om de toegang tot innovatieve therapieën te versnellen.
Contact
Reineke Schoot
OCTOPUS‑platform
Niet‑rhabdomyosarcoom wekedelensarcomen (NRSTS) vormen een sterk heterogene groep van mesenchymale maligniteiten en zijn verantwoordelijk voor ongeveer 4–5% van alle kanker bij kinderen. Onder de paraplu van NRSTS vallen meer dan 50 verschillende histologische subtypen, met een grote variatie in klinisch verloop en uitkomsten: van zeer gunstige overlevingscijfers (bij geselecteerde subtypen tot bijna 100%) tot overlevingspercentages onder de 10–20%. In de afgelopen decennia zijn er slechts weinig innovatieve klinische studies ontwikkeld voor kinderen en adolescenten met NRSTS, vanwege de zeldzaamheid van deze tumoren en de complexiteit van het opzetten van studies bij ultrazeldzame aandoeningen. Daardoor is de standaardbehandeling voor de meeste NRSTS nog steeds gebaseerd op conventionele chemotherapie, doorgaans ifosfamide en/of doxorubicine in de meeste histotypen, in combinatie met chirurgie en/of radiotherapie.
Het masterprotocol ‘Optimising Combination Therapy fOr Paediatric, adolescent and yoUng adult patients with non‑rhabdomyosarcoma soft tissue Sarcomas (OCTOPUS)’ is opgezet als een adaptieve platformstudie en biedt een flexibel kader voor het evalueren van meerdere therapeutische strategieën binnen verschillende NRSTS‑subtypen. Deze platformstudie is bedoeld om veel van de knelpunten bij het uitvoeren van onderzoek naar ultrazeldzame aandoeningen te overwinnen. Aangezien het openen van afzonderlijke studies meerdere jaren kan duren, biedt het gebruik van een masterprotocol een strategisch voordeel doordat meerdere substudies sequentieel of parallel kunnen worden gestart en doordat het een betrouwbare structuur biedt voor samenwerking met farmaceutische bedrijven.
“Mjin groep vertaalt zeldzame tumorenbiologie naar echte behandelopties voor ieder kind met een sarcoom.”
Reineke Schoot
Onderzoekgroepsleider en kinderoncoloog
MyKids‑studie
Moleculaire afwijkingen, met name chromosomale translocaties, komen veel voor bij wekedelensarcomen (soft tissue sarcoma, STS) en leiden tot zeer specifieke genfusies die kenmerkend zijn voor bepaalde histologische subtypen. Zo leidt de translocatie t(12;15)(p13;q25) tot de ETV6‑NTRK3‑fusie bij infantiel fibrosarcoom. De identificatie van terugkerende genetische afwijkingen heeft het aantal diagnoses ‘ongedifferentieerd/niet‑geclassificeerd’ verminderd, hoewel sommige entiteiten ongeclassificeerd blijven. In ongeveer 10% van de gevallen leidt moleculaire analyse tot een herziening van de initiële histologische diagnose. Daarnaast blijft de voortdurende ontdekking van nieuwe transcripten de diagnostische precisie verbeteren en de therapeutische mogelijkheden uitbreiden. Gerichte therapieën worden in toenemende mate gestuurd door deze moleculaire bevindingen. Zo hebben NTRK‑remmers chemotherapie grotendeels vervangen bij ETV6‑NTRK3‑positief infantiel fibrosarcoom vanwege superieure uitkomsten. Andere voorbeelden zijn imatinib bij PDGFR‑gemuteerd dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en bij gastro‑intestinale stromatumoren (GIST).
De MyKids‑studie heeft tot doel het begrip van moleculaire diagnostiek bij pediatrische NRSTS te vergroten en behandelstrategieën te optimaliseren door: a) het evalueren van de klinische waarde van moleculaire profilering,
b) het ondersteunen van gepersonaliseerde behandelbeslissingen,
c) het vergelijken van moleculaire profielen met histologische gradering voor prognostiek,
d) het ontwikkelen van tumormodellen voor preklinisch onderzoek,
e) het analyseren van circulerend tumor‑DNA en tumorcellen via liquid biopsies, en
f) het verzamelen van weefsel na behandeling om markers van ziekteprogressie te identificeren.
ALK‑remmers
ALK is een tyrosinekinase dat wordt gecodeerd op chromosoom 2 en een fysiologische rol speelt in de vroege hersenontwikkeling. De oncogene rol ervan werd ongeveer twee decennia geleden voor het eerst geïdentificeerd bij pediatrisch anaplastisch grootcellig lymfoom (anaplastic large cell lymphoma, ALCL). Sindsdien is ALK‑remming een belangrijke therapeutische strategie geworden, met name bij volwassen niet‑kleincellig longcarcinoom. ALK‑rearrangementen spelen ook een aansturende rol bij anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) en inflammatoire myofibroblastische tumoren (IMT). ALK‑rearrangementen zijn eveneens belangrijke drijvende factoren bij ALCL en inflammatoire myofibroblastische tumoren (IMT). Momenteel onderzoeken twee studies die worden gecoördineerd door het Prinses Máxima Centrum ALK‑remmers: BrigaPED (brigatinib) en CRISP (crizotinib). Deze studies worden uitgevoerd in nauwe samenwerking met farmaceutische partners, waarbij de dataverzameling is gericht op ondersteuning van geneesmiddelenregistratie.