ALLTogether1 (ALL)

Eén van de medicijnen die een kind met ALL zal krijgen is PEGasparaginase. PEGasparaginase kan een overgevoeligheidsreactie veroorzaken, waardoor het medicijn snel uit het bloed verdwijnt. Hierdoor zal het minder goed werken. Tijdens de behandeling wordt er standaard af en toe bloed afgenomen om te meten hoeveel PEGasparaginase in het bloed aanwezig is. Als de hoeveelheid PEGasparaginase heel laag is, zal uw kind een ander soort asparaginase krijgen.

In dit deelonderzoek willen we kijken of er een verband is tussen de hoeveelheid van het medicijn PEGasparaginase in het bloed, de werking hiervan en de eventuele bijwerkingen die het kind kan ervaren. We gebruiken hiervoor de asparaginase-spiegels die standaard worden afgenomen, maar willen daarnaast onderzoeken of de spiegel direct na de asparaginase-gift (topspiegel) van invloed is op de werking en bijwerkingen.

Als onderdeel van de behandeling voor ALL krijgen kinderen chemotherapie om terugkeer van de leukemie in de hersenen te voorkomen. We noemen dit therapie gericht op het centrale zenuwstelsel (CZS). Dit bestaat uit medicijnen die met een ruggenprik worden toegediend. We weten dat op het CZS gerichte therapie essentieel is om leukemie bij de meeste kinderen te genezen. Wat we niet weten is hoeveel behandeling precies nodig is voor elk individueel kind. We willen graag weten:

• of sommige kinderen kunnen worden genezen met minder op het CZS gerichte therapie en

• of andere kinderen juist meer op het CZS gerichte therapie nodig hebben om terugkeer van de ziekte in het CZS te voorkomen.

Hiervoor moeten we betere tests ontwikkelen om leukemie in het CZS op te sporen en om te meten hoe snel deze op de behandeling reageert. Op dit moment zoeken we naar leukemiecellen in de liquor (ruggenmergvloeistof) met een microscoop, maar dit is niet nauwkeurig genoeg. In het CSF-FLOW onderzoek willen we kijken of we met andere laboratoriumtests CZS-leukemie beter kunnen meten.

Omdat het kind bijwerkingen van de behandeling kan ervaren, vinden we het belangrijk te weten hoe een kind zich voelt tijdens en na de behandeling, zowel lichamelijk als geestelijk. Daarom willen we tijdens en na de behandeling de kwaliteit van leven in kaart brengen. Dit doen we door middel van vragenlijsten bij kinderen vanaf 4 jaar.

Kinderen die behandeld worden volgens de Standaard Risico groep kunnen meedoen aan het deelonderzoek Randomisatie 1 (R1). In dit deelonderzoek wordt onderzocht of in de behandelfase Uitgestelde Intensificatie het medicijn doxorubicine veilig kan worden weggelaten uit de behandeling, en of de bijwerkingen hierdoor verminderen.

De Uitgestelde Intensificatie fase duurt zeven weken. Tijdens de eerst helft van deze fase krijgt het kind vincristine via de port-a-cath en dexamethason via de sonde of de mond. Ook wordt er chemotherapie via een ruggenprik gegeven. Normaal wordt in deze behandelfase ook drie keer het medicijn doxorubicine gegeven via de port-a-cath. We proberen doxorubicine uit deze fase weg te laten, omdat het ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, zoals infecties.

In de tweede helft van deze behandelfase krijgt het kind twee medicijnen: cytarabine en 6-mercaptopurine. Dit gedeelte van de behandelfase verandert niet.

Kinderen die behandeld worden volgens de IR-low groep kunnen meedoen met het deelonderzoek Randomisatie 2 (R2). In dit deelonderzoek wordt onderzocht of in de behandelfases Uitgestelde Intensificatie en Onderhoud bepaalde medicijnen veilig kunnen worden weggelaten uit de behandeling, en of de bijwerkingen hierdoor verminderen.

Het gaat om de medicijnen:

• doxorubicine, dat in de Uitgestelde Intensificatie fase wordt gegeven

• vincristine in combinatie met dexamethason, dat in de Onderhoudsbehandeling wordt gegeven

De Uitgestelde Intensificatie fase duurt zeven weken. Tijdens de eerst helft van deze fase krijgt het kind vincristine via de port-a-cath en dexamethason via de mond of sonde. Ook wordt er chemotherapie via een ruggenprik gegeven. Normaal wordt in deze behandelfase ook drie keer het medicijn doxorubicine gegeven via de port-a-cath op dezelfde tijdstippen als vincristine. We proberen doxorubicine uit deze fase weg te laten, omdat het bijwerkingen kan veroorzaken, zoals ernstige infecties.

De laatste fase van de behandeling is de Onderhoudsbehandeling. Deze fase duurt het langst (ongeveer 1,5 jaar), maar bevat de minst intensieve medicijnen. Dit zijn twee soorten chemotherapie, methotrexaat en 6-mercaptopurine, die via de mond of sonde worden toegediend. Daarnaast krijgen patiënten eens per maand vincristine (via de port-a-cath) en gedurende 5 dagen dexamethason (via de mond/sonde).

Bij behandelingen die in andere landen worden gegeven, lijkt het niet meer nodig om dexamethason en vincristine aan de Onderhoudsbehandeling toe te voegen. Deze medicijnen vergroten de kans op stemmingswisselingen en kunnen bijwerkingen in de botten en zenuwen veroorzaken. We willen onderzoeken of we vincristine en dexamethason veilig uit de behandeling kunnen weglaten en of dit de bijwerkingen van de behandeling vermindert.

Doxorubicine en vincristine/dexamethason worden niet allebei weggelaten, omdat dit de intensiteit van de behandeling 'dubbel' zou verminderen.

Aan dit deelonderzoek kunnen kinderen meedoen die zijn ingedeeld in de IR-high groep. Het doel van dit deelonderzoek is om te kijken of door de toevoeging van de medicijnen inotuzumab ozogamicin (InO) of 6-thioguanine (6TG) aan de standaard Onderhoudsbehandeling het risico op terugkeer van de ziekte verkleind kan worden.

In dit deelonderzoek worden in de Onderhoudsfase twee nieuwe behandelmogelijkheden onderzocht:

   A) Toevoegen van het medicijn inotuzumab ozogamicin (InO) aan de standaard Onderhoudsbehandeling;
   B) Toevoegen van 6-thioguanine (6TG) aan de standaard Onderhoudsbehandeling (TEAM = Thiopurine Enhanced ALL Maintenance).

A) InO is een medicijn dat bindt aan een stofje op het oppervlak van de leukemiecel (CD22 genaamd), en dan een chemotherapiemiddel (calicheamicine) afgeeft in de leukemiecel. CD22 komt alleen voor op leukemiecellen en op sommige rijpe bloedcellen.

Het medicijn InO is in Europa nog niet goedgekeurd voor de behandeling van ALL bij kinderen. Het is wel goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met ALL nadat de ziekte is teruggekomen of als de ziekte niet goed heeft gereageerd op de eerste behandeling. Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar de behandeling met dit medicijn bij kinderen waarbij de ALL is teruggekomen, of bij wie de ziekte niet goed reageert op de eerste behandeling. Hierbij worden goede resultaten gezien en InO wordt goed verdragen.

B) Het medicijn 6-mercaptopurine – onderdeel van de standaard Onderhoudsbehandeling – wordt in het lichaam omgezet in andere stofjes, die in het DNA van de leukemiecel ingebouwd worden (=DNA-TG). Een hoge concentratie DNA-TG wordt in verband gebracht met een kleiner risico op terugkeer van de ziekte. De concentratie DNA-TG kan worden verhoogd door het toevoegen van het medicijn 6TG aan de Onderhoudsbehandeling. 6TG is goedgekeurd voor de behandeling van kinderen met ALL.

Het doel van dit deelonderzoek is om te kijken of behandeling van kinderen met Down Syndroom en ALL met het medicijn blinatumomab (Blina) minder bijwerkingen geeft en effectiever is dan standaard chemotherapie.

Blina is geen chemotherapie maar immunotherapie. Het is een antistof. Antistoffen helpen de witte bloedcellen in het lichaam bij de afweer tegen bacteriën en virussen. Antistoffen kunnen ook helpen in de afweer tegen kankercellen. Blina werkt als een verbindingsstukje, waarbij de gezonde afweercel kan binden aan de kankercel. Daarmee helpt het de gezonde afweercel om de kankercel op te ruimen.

In onderzoeken die tot nu toe met Blina zijn gedaan, is gezien dat het effectiever is dan standaard chemotherapie bij de behandeling van volwassenen met recidief (teruggekeerde) ALL. Bij kinderen en tieners met recidief ALL die behandeld worden met Blina worden daarbij ook minder bijwerkingen gezien dan bij behandeling met gebruikelijke chemotherapie. Daarom willen we onderzoeken of dit ook voor kinderen met Down Syndroom en ALL een beter medicijn is.

Patiënten met bepaalde genetische afwijkingen – zogeheten ABL-klasse fusiegenen – reageren minder goed op standaard chemotherapie en hebben een hoger risico op terugkeer van de ziekte in vergelijking met andere ALL-patiënten. De leukemiecellen van deze patiënten lijken genetisch erg op die van patiënten met een ander type ALL, dat we Philadelphia chromosoom positieve ALL noemen.

Behandeling met bepaalde medicijnen (Tyrosine Kinase remmers; TKI’s) geeft zeer goede resultaten wanneer ze gelijk bij de diagnose van Philadelphia chromosoom positieve ALL worden gegeven. Daarom willen we ook zo’n TKI (in dit geval imatinib) opnemen in de behandeling van patiënten waarbij een ABL-klasse fusiegen is gevonden, om het risico op terugkeer van de ziekte te verminderen.

Het doel van dit deelonderzoek is de behandeling van ALL-patiënten met een ABL-klasse fusiegen te verbeteren door imatinib (een TKI) aan de ALLtogether1 behandeling toe te voegen. We onderzoeken of meer patiënten genezen en minder patiënten de ziekte terugkrijgen. We willen ook enkele aanvullende laboratoriumtests doen om te bestuderen hoe dit medicijn werkt.

Na de eerste behandelfase van ALLTogether1 (Inductie) wordt gekeken naar het beenmerg om te bepalen hoe goed de behandeling aanslaat. Daarbij worden soms met gevoelige testen nog leukemiecellen gevonden; dit heet minimale restziekte of MRD. Bij de meeste kinderen zijn deze overgebleven leukemiecellen verdwenen aan het einde van de volgende behandelfase (Consolidatie). Maar bij een klein deel van de kinderen blijft MRD aanwezig; dit noemen we MRD-positief. Deze kinderen zouden kunnen profiteren van aanvullende behandelmogelijkheden, waaronder CAR-T-celtherapie. Dit is immunotherapie met "Chimere AntigeenReceptor T-cellen".

CAR-T-celtherapie is geen onderdeel van de behandeling volgens het ALLTogether1 protocol, maar kan worden aangeboden in andere onderzoeken. Om zo snel mogelijk te kunnen bepalen welke kinderen in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie, willen we de MRD-analyse die in het ALLTogether1 protocol standaard aan het einde van de Consolidatiefase wordt gedaan, uitbreiden. Er wordt dan één extra MRD-bepaling (CAR-T pre-screening) gedaan, die in een centraal laboratorium wordt beoordeeld. Hiermee voorkomen we ook dat er op een later moment nog een extra beenmergpunctie gedaan moet worden voor deze CAR-T pre-screening.

De resultaten van de MRD-analyse geven de behandelend arts de nodige informatie om te beslissen of CAR-T-celtherapie wordt aanbevolen. Als dit het geval is, zal de arts in detail uitleggen hoe CAR-T-celtherapie werkt en wat de volgende stappen zijn.

Na de intensieve behandelfases van ALLTogether1 (Inductie, Consolidatie, Intensificatie) volgt de Onderhoudsbehandeling. De bedoeling van deze fase is het risico te verminderen dat de leukemie terugkomt na afloop van de behandeling. Tijdens de Onderhoudsbehandeling krijgen de kinderen 6-mercaptopurine (6MP), methotrexaat (MTX), en chemotherapie via een ruggenprik. Dit deelonderzoek behorende bij de Onderhoudsbehandeling richt zich op de medicijnen 6MP en MTX.

Er zijn grote verschillen tussen mensen in de opname van 6MP en MTX in de darm. Er zijn ook grote verschillen in de verwerking van deze medicijnen in het bloed nadat deze uit de darm zijn opgenomen. Deze verschillen in de opname en verwerking van 6MP en MTX in het bloed kunnen van invloed zijn op de kans dat de ziekte terugkeert. Daarom zal de behandelend arts van het kind de dosis van 6MP en MTX tijdens de behandeling aanpassen, bijvoorbeeld als de neutrofielen (een bepaalde soort witte bloedcellen) in het bloed te laag worden of als er ernstige bijwerkingen optreden. Het doel van dit deelonderzoek is te onderzoeken of de concentraties 6MP en MTX in het bloed gebruikt kunnen worden om de Onderhoudsbehandeling te verbeteren.