Oncogenomics

De onderzoekslijn oncogenomica richt zich op de rol van genetische afwijkingen die uniek zijn voor B-cel precursor ALL en op het effect dat deze genetische afwijkingen hebben op intracellulaire processen waardoor deze cellen kwaadaardig worden. Het belangrijkste doel is om de diagnose van leukemie bij kinderen te optimaliseren in klinisch relevante risicogroepen, zodat patiënten de beste behandeling krijgen met de best passende geneesmiddelen die aansluiten bij de kenmerken van hun leukemie.

In de recente jaren ontdekten we een nieuw hoogrisico-type van pediatrische ALL, namelijk BCR::ABL1-like ALL (Den Boer, Lancet Oncology 2009). Na deze ontdekking heeft intensief wereldwijd onderzoek geleid tot de identificatie van afwijkingen in verschillende leden van de ABL-class gengenfamilie. Tegenwoordig worden afwijkingen in de ABL-class familie gebruikt als diagnostische markers die de intensiteit van de behandeling bepalen vanwege het hoge risico op terugval (Den Boer, Lancet Haematology 2021). Daarnaast krijgen deze patiënten nu precisiegeneesmiddelen die de afwijkende cellen nog gerichter aanpakken: de tyrosinekinaseremmer Imatinib wordt aan de behandeling toegevoegd zodra de genetische afwijking bij een patiënt is vastgesteld, als onderdeel van het Europese ALLTogether-1 protocol voor nieuw gediagnosticeerde patiënten.

Daarnaast werd een tweede genetische afwijking geïdentificeerd, namelijk een abnormaal IKZF1-gen, dat voorspelde welke patiënten kort na afronding van hun tweejarige chemotherapie een terugval van hun ziekte zouden krijgen. De hergroei van leukemie werd met succes voorkomen door voor veel patiënten de behandeling met een extra jaar te verlengen (Pieters, Lancet Haematology 2023).

Dankzij nieuwe technologische ontwikkelingen, waaronder next-generation sequencing, zijn veel nieuwe genetische afwijkingen geïdentificeerd, waarvan sommige prognostische waarde hebben (bijv. NUTM1-afwijkingen bij baby-leukemie) en andere gebruikt kunnen worden om de behandeling te richten met precisiegeneesmiddelen (bijv. mutaties in RAS-MEK-ERK- en JAK-STAT-gemedieerde routes die de proliferatie van leukemische cellen beïnvloeden). In lopende studies worden combinaties van nieuwe precisiegeneesmiddelen en traditionele chemotherapeutische middelen onderzocht om combinaties te vinden die synergetisch werken. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van de MEK-ERK-remmer trametinib en prednisolon, een van de belangrijkste componenten van chemotherapie voor kinderen met ALL (Jerchel, Leukemia 2018). Ook wordt de synergie onderzocht tussen precisiegeneesmiddelen die intracellulaire eiwitten in leukemische cells remmen in combinatie met immunotherapie die zich richt op eiwitten die tot expressie komen aan het celoppervlak van leukemische cellen.