Connectie met kanker en veroudering

De versnelling van specifieke verouderingskenmerken correleert strikt met de ernst van defecten in specifieke reparatieroutes. Het spectrum aan versnelde verouderingssymptomen (welke organen snel verouderen) wordt bepaald door het type reparatiedefect (welke route is aangedaan).

Bijvoorbeeld: transcriptiekoppelingsreparatie, dat DNA-laesies verwijdert die de transcriptie fysiek blokkeren, beschermt primair post-mitotische weefsels zoals het neurale systeem tegen versnelde veroudering. Crosslink-reparatie beschermt de proliferatieve organen, zoals het hematopoëtische systeem.

Conditionele reparatiemutanten maakten het mogelijk om versnelde veroudering te richten op elk orgaan, weefsel of stadium van ontwikkeling—bijvoorbeeld muizen waarin alleen het cerebellum of het hart dramatisch versnelde veroudering vertoont.

De hypomorfe Ercc1Δ/-mutant, aangedaan in vier reparatieroutes, vertoont de meest wijdverspreide voortijdige verouderingsfenotypes die tot nu toe bij enig zoogdier zijn gedocumenteerd: progressieve neurodegeneratie (dementie, ataxie, gehoorverlies, verminderd zicht, verlies van neuronale plasticiteit, enz.), osteoporose, cardiovasculaire, hematologische en immunologische veroudering, thymusinvolutie, cachexie, sarcopenie, vroege infertiliteit, lever- en nierveroudering, enz., vergezeld door progressieve gedrags-, fysiologische en hormonale veranderingen, verlies van stamcellen, toegenomen cellulaire senescentie, algemene kwetsbaarheid en genexpressiepatronen vergelijkbaar met natuurlijke veroudering.

Belangrijk is dat deze mutant een superieur model is voor Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten, waarmee een enorme onvervulde medische behoefte wordt aangepakt, in lijn met het inzicht dat veroudering de belangrijkste risicofactor is voor proteïnopathieën.