DNA-schade en -reparatie

Het team van Hoeijmakers kloonde het eerste menselijke DNA-reparatiegen, ERCC1, gevolgd door vele andere, ontdekte de zeer sterke evolutionaire conservatie van DNA-reparatie en een onverwachte link met basale transcriptie. Dit verklaarde de moleculaire basis van de kankergevoelige reparatiestoornis xeroderma pigmentosum (XP) en de – tot dan toe raadselachtige – neurodevelopmentale reparatieaandoeningen Cockayne-syndroom (CS) en trichothiodystrofie (TTD).

Zijn team identificeerde het XPC-eiwit als de belangrijkste DNA-schadeherkenningsfactor, het uit tien subunits bestaande TFIIH-complex als lokale ‘unwinding’-component en de ERCC1/XPF-endonuclease samen met XPG als betrokken bij schade-excisie. Hij was de eerste die het schema van het nucleotide-excisieherstel (NER)-reactiemechanisme uiteen heeft gezet.

Daarnaast pionierde het Hoeijmakers-laboratorium de in vivo-analyse van de dynamiek van DNA-reparatie door fluorescent gelabelde eiwitten in levende cellen en zelfs levende muizen te gebruiken, in combinatie met lokale inductie van DNA-schade. Dit opende een nieuw onderzoeksveld binnen de DNA-reparatie, waarin herstel wordt bestudeerd in de meest relevante context: de levende cel en het intacte zoogdier.

Tegelijkertijd begon zijn team met de systematische generatie van muis-reparatiemutanten, om de kloof tussen cellen en patiënten te overbruggen. De muismutanten bleken uitzonderlijk informatief: ze bootsten de overeenkomende menselijke syndromen in hoge mate na en maakten gedetailleerd inzicht mogelijk in de complexe etiologie van menselijke reparatieziekten, waaronder de aanvankelijk zeer controversiële identificatie van vele kenmerken van versnelde, maar volledig bona fide veroudering. Dit onthulde een balans tussen kanker en veroudering en de link van beide met DNA-schade.