Tegengaan van schade door voeding

Deze ‘overlevingsrespons’ onderdrukt groei en versterkt onderhouds- en afweermechanismen (antioxidantverdediging, stressresistentie, immunologische en metabole parameters) en lijkt – interessant genoeg – op de door dieetrestrictie (DR) geïnduceerde anti-verouderingsrespons die levensduur verlengt.

Opmerkelijk genoeg resulteerde het onderwerpen van progeroïde, dwergachtige mutanten aan daadwerkelijke DR in de grootste levensduurverlenging ooit gedocumenteerd bij zoogdieren: 30% DR verdrievoudigde zowel de mediane als de maximale resterende levensduur en vertraagde drastisch alle onderzochte aspecten van versnelde veroudering, maar het meest indrukwekkend was de remming van neurodegeneratie. DR-dieren behielden 50% meer neuronen, behielden volledige motorische functie en verloren zelfs tremoren, waardoor neuronale achteruitgang niet alleen werd gestopt, maar de neurofunctie zelfs verbeterde.

Reparatiedeficiënte progeroïde Xpg-/--muizen reageerden op vergelijkbare wijze op DR, waarmee deze observatie verder reikt dan Ercc1. De DR-respons in Ercc1Δ/- dieren leek sterk op DR in wildtype.

Belangrijk is dat de lever van Ercc1Δ/- dieren die ad libitum werden gevoerd, een progressieve en dramatische genoomwijde afname van de totale transcriptie vertoonde, met een voorkeur voor lange genen. Deze verlaagde en uit balans geraakte transcriptie-output werd vervolgens ook ontdekt bij normale veroudering in talrijke post-mitotische weefsels bij veel soorten, waaronder mensen, en bleek zelfs aanwezig in C. elegans. Dit toont de universele aanwezigheid ervan aan en onderstreept de waarde van progeroïde reparatiedeficiënte mutanten voor onderzoek naar normale veroudering.

Bovendien bleek dit fenomeen van transcriptiestress het directe gevolg te zijn van DNA-schade die het elongerende RNA-polymerase blokkeert, waarbij genen worden beïnvloed in verhouding tot hun lengte. Omdat transcriptie essentieel is voor alle cellulaire processen, beïnvloedt door DNA-schade aangedreven transcriptiestress talloze cellulaire functies waarvan bekend is dat ze veranderen met de leeftijd. Dit onthult hoe accumulatie van DNA-schade veroudering veroorzaakt in het grootste deel van het soma.

DR voorkwam grotendeels deze afname van transcriptie-output, wat aangeeft dat DR de hoeveelheid DNA-schade vermindert en de genoomfunctie verlengt, en laat zien hoe DR veroudering vertraagt. Deze bevindingen versterken de link tussen DNA-schade en veroudering, geven inzicht in het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan DR, bevestigen dat Ercc1Δ/- muizen een krachtig model zijn voor het identificeren van interventies die gezond ouder worden bevorderen, tonen onbenut potentieel voor het verminderen van endogene schade, en suggereren een contra-intuïtieve DR-achtige therapie voor menselijke progeroïde genoominstabiliteitssyndromen en DR-achtige interventies voor het voorkomen van neurodegeneratieve ziekten.

Inderdaad leidde het verminderen van de calorie-inname bij CS- en TTD-kinderen, die normaal extra voeding krijgen omdat ze ernstig groeiachterblijvend zijn, tot dramatische verbeteringen – het meest spectaculair in neurologische prestaties – en verlengt dit hoogstwaarschijnlijk hun levensverwachting. Dit vormt de eerste therapeutische interventie voor deze ernstige syndromen. Dit onderstreept het klinische belang en de validiteit van de bevindingen in de overeenkomende muismutanten.