Begrijpen wat tumorontwikkeling en -groei aanstuurt

Hoewel deze veranderingen waarschijnlijk tumor­aanjagende gebeurtenissen vertegenwoordigen, weten we nog niet waarom of hoe deze genetische veranderingen leiden tot tumorvorming. Deze kennis is echter essentieel voor het begrijpen van de tumorbiologie.

Embryonale hersentumoren en ependymomen ontstaan uit voorlopercellen tijdens de hersenontwikkeling, al wordt de precieze cel van oorsprong en het tijdstip voor elk van deze entiteiten nog vastgesteld. Daardoor lijken deze tumoren meer op onrijpe voorlopercellen dan op volwassen neuronen of gliacellen, en moeten we begrijpen wat deze cellen laat doorgroeien en verhindert dat zij differentiëren. Daarom is het nodig om tumorspecifieke genetische veranderingen te onderzoeken in de context van deze onrijpe voorlopercellen. Hersenorganoïden, oftewel ‘mini-hersenen in een petrischaal’, vormen een ideaal in vitro-model voor deze onderzoeksvraag. Met behulp van verschillende protocollen kunnen hersenorganoïden in 3D de verschillende stappen van de normale hersenontwikkeling van diverse regio’s van het centrale zenuwstelsel nabootsen, waaronder de hersenschors en het cerebellum. Door gebruik te maken van geherprogrammeerde gezonde cellen van een patiënt en gerichte genmanipulatie kunnen wij nabootsen wat er bij elke individuele patiënt gebeurt en de vorming van een tumor volgen. Vervolgens kunnen we deze genetisch gemodificeerde hersentumororganoïden in verschillende stadia van hun ontwikkeling analyseren met behulp van state-of-the-art technologieën. Zo kunnen we bijvoorbeeld met single-cell sequencing en lineage tracing bepalen hoe tumorcellen in de tijd veranderen en waarin zij verschillen van normale voorlopercellen. Ook kunnen we vergelijken hoe verschillende mutaties leiden tot verschillende tumoren en de exacte cel van oorsprong identificeren. Samen bieden deze experimenten een uniek inzicht in de vroege gebeurtenissen van tumorontwikkeling.