De etiologie van therapiegerelateerde maligniteiten bij kankeroverlevenden

De meeste chemotherapeutische middelen werken door het DNA fataal te beschadigen of de replicatie ervan te blokkeren. Niet-kankerachtige cellen worden echter ook door de behandeling beschadigd, wat kan leiden tot de opeenstapeling van DNA-mutaties in normale weefsels met mogelijk nadelige effecten later in het leven, zoals nieuwe maligniteiten.

Ons doel is om de mutatie-effecten van kankerbehandeling in normale weefsels van kinderen te bestuderen om nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen die gericht zijn op het minimaliseren of voorkomen van nadelige late effecten.

Overlevenden van kinderkanker worden geconfronteerd met een verscheidenheid aan chronische gezondheidsproblemen als gevolg van hun levensreddende therapie. De meeste chemotherapeutische middelen werken door het DNA fataal te beschadigen of de replicatie ervan te blokkeren. Niet-kankerachtige cellen worden echter ook door de behandeling beschadigd, wat kan leiden tot de opeenstapeling van DNA-mutaties in normale weefsels met mogelijk nadelige effecten later in het leven, zoals nieuwe maligniteiten. Om deze nadelige late effecten te minimaliseren, moet kankerbehandeling worden aangepast om de mutageniteit voor normale weefsels te verminderen, terwijl de cytotoxiciteit voor kankercellen onveranderd blijft. De langetermijngevolgen van kinderkankerbehandeling op mutaties in normale cellen zijn echter momenteel onbekend. Ons doel is om de mutatie-effecten van chemotherapie in normale weefsels van kinderen te bestuderen om nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen die gericht zijn op het minimaliseren van nadelige late effecten.

Strategie 1: Karakteriseren van de mutatiegevolgen van chemotherapie in normale cellen van kinderen

We beoordelen systematisch de mutatiegevolgen van blootstelling aan chemotherapie in het hematopoëtische systeem van kinderen die voor kanker zijn behandeld, aangezien dit weefsel extreem gevoelig is voor chemotoxiciteit. Hiervoor vergelijken we de mutatielast van individuele hematopoëtische cellen van dezelfde patiënt vóór en na blootstelling aan chemotherapie en voeren we diepgaande mutatieanalyses uit om aanvullende mutagene effecten van kankerbehandeling vast te stellen. We gebruiken de waargenomen somatische mutaties om de effecten van behandeling op de klonale samenstelling en dynamiek van het gehele bloedweefsel te onderzoeken. Daarnaast hebben we een unieke cel-screeningtest ontwikkeld om genotypen te identificeren die de gevoeligheid van patiënten voor de nadelige mutagene effecten van chemotherapie vergroten. Door systematisch genoomwijde mutatiepatronen te analyseren die uit dergelijke interacties voortkomen, willen we genetische risicomarkers definiëren.

Strategie 2: Beoordelen van de mutatiegevolgen van hematopoëtische stamceltransplantatie

Genetische instabiliteit is een belangrijke veiligheidszorg bij het gebruik van stamcellen in regeneratieve geneeskunde. Hematopoëtische stamceltransplantatie wordt echter routinematig toegepast voor therapeutische doeleinden, hoewel we niet weten of deze procedure genetische instabiliteit kan vergroten en klonale hematopoëse of zelfs leukemie kan veroorzaken. Hier pakken we deze vraag aan door somatische mutaties in de genomen van afzonderlijke HSC’s vóór en na transplantatie bij meerdere patiënten te vergelijken.

Strategie 3: Ontrafelen van de beperkende stappen van therapiegerelateerde AML bij kinderkankeroverlevenden

Therapiegerelateerde maligniteiten zijn een belangrijke oorzaak van langetermijnsterfte onder overlevenden van kinderkanker. Het is echter onduidelijk hoe blootstelling aan chemo- en/of radiotherapie vroeg in het leven carcinogenese induceert. Ons doel is om de mechanismen en beperkende stappen achter het ontstaan van tweede maligniteiten bij overlevenden van kinderkanker te bepalen. Hiervoor passen we onze unieke methodologie toe om mutatie-accumulatie op het niveau van één cel te bestuderen in longitudinaal verzamelde bloedmonsters van patiënten die een therapiegerelateerde hematopoëtische maligniteit hebben ontwikkeld. In plaats van ons te richten op het identificeren van kankerdriver-mutaties, gebruiken we de volledige set (meestal passagier-)mutaties in deze cellen om:

De cellulaire oorsprong van tweede maligniteiten op te sporen door retrospectieve afstammingstracering.
De mechanismen die tweede maligniteiten veroorzaken te identificeren door diepgaande mutatieanalyses.
Fenotypische effecten van kankerbehandeling op populatiedynamiek van bloed te bestuderen door klonale geschiedenissen en afstammingsbijdragen te integreren.