Het traceren van de oorsprong van kanker
Daarnaast kunnen fylogenetische relaties tussen verschillende cellen van hetzelfde individu worden benut om klonale dynamiek binnen weefsels te meten. Ons doel is om de mechanismen te identificeren en te bestuderen die ten grondslag liggen aan karakteristieke mutatiepatronen in kankers, en om mutaties te gebruiken om retrospectief de cellulaire oorsprong van kanker te traceren.
DNA is de grootste biomolecule in cellen en onvervangbaar. Mutaties die ontstaan door foutieve of niet-gerepareerde DNA-schade zullen daarom geleidelijk accumuleren gedurende de levensduur van een cel. De processen die deze mutaties veroorzaken, laten karakteristieke patronen achter in het DNA, zoals specifieke basensubstituties in een bepaalde nucleotidecontext (d.w.z. mutatiesignaturen/voetafdrukken). Deze patronen kunnen dienen als een functionele uitlezing van mutagene en/of DNA-reparatieactiviteit. Bovendien zullen cellen met nadelige mutaties worden tegengewerkt, wat een disbalans veroorzaakt tussen schadelijke en neutrale mutaties op functioneel belangrijke loci, zoals genen. Dit fenomeen kan worden benut om selectiedruk te meten. Ten slotte zullen cellen met een recentere gemeenschappelijke voorouder meer somatische mutaties delen dan cellen die vroeg in de ontwikkeling zijn gescheiden, wat mogelijkheden biedt om klonale afstamming binnen weefsels te meten. Daarom kan de volledige catalogus van somatische mutaties in een genoom dienen als een archief met informatie over de levensgeschiedenis van de cel. Door mutatie-accumulatie te bestuderen in niet-kankerachtige cellen van individuen die kanker hebben ontwikkeld, willen we de mechanismen en beperkende stappen achter carcinogenese bepalen.
Strategie 1: Ontleden van de etiologie van mutatiesignaturen in kanker
Er zijn veel mutatiesignaturen geïdentificeerd in kankergenomen. De mechanismen achter veel van deze signaturen blijven echter onbekend, wat hun toepassing in kankerdiagnostiek belemmert. Ons doel is om de etiologie van mutatiesignaturen in kankergenomen functioneel te karakteriseren. Hiervoor combineren we experimentele en bio-informatica benaderingen om systematisch de processen achter mutatiesignaturen te identificeren en te karakteriseren. We passen CRISPR/Cas9-genoomediting toe of specifieke blootstelling aan kankerverwekkende stoffen in menselijke organoïdculturen en cellijnen. Met deze strategie ontdekten we een nieuwe signatuur die wordt geïnduceerd door veelvoorkomende darmbacteriën en die colorectale kanker kan veroorzaken. Ook vonden we een signatuur die voorspellend kan zijn voor genetische predispositie tot kanker als gevolg van kiembaanmutaties in het DNA-reparatiegen NTHL1.
Publicaties:
Drost et al., Science 358:234-238 (2017) PMID: 28912133
Blokzijl et al., Genome Medicine 10:33 (2018) PMID: 29695279
Pleguezuelos-Manzano et al., Nature 580:269-273 (2020) PMID: 32106218
Strategie 2: Retrospectieve afstammingstracering van kinderlijke leukemie en lymfoom
Waarom krijgen kinderen kanker? Voor bepaalde kankersoorten, zoals leukemie, vertonen jonge kinderen een hogere incidentie dan jonge adolescenten. Dit fenomeen lijkt een paradox, omdat jonge cellen minder somatische (oncogene) mutaties zouden moeten hebben dan volwassen cellen. Daarom kan de etiologie van kinderkanker verschillen van kanker bij ouderen. Ons doel is om de beperkende stappen achter het ontstaan van kinderkanker te bepalen door mutatie-accumulatie en klonale afstamming in het bloed van kinderen met leukemie of lymfoom te bestuderen. Hiervoor vergelijken we somatische mutatiepatronen tussen kwaadaardige en patiënt-gematchte normale hematopoëtische cellen. Daarnaast willen we de klonale oorsprong van kinderlijke leukemie lokaliseren tijdens de ontwikkeling van het hematopoëtische systeem door retrospectieve afstammingstracering.
Publicaties:
Brandsma et al., Blood Cancer Discov DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-21-0010