Van Leeuwen groep

Bij ALL wordt de behandelrespons grotendeels bepaald door de (cyto)genetische context, wat heeft geleid tot de invoering van risicogeadapteerde therapieën op basis van specifieke genetische afwijkingen. Door ons te richten op de moleculaire mechanismen die bijdragen aan therapieresistentie in verschillende hoogrisico-ALL-subtypen, kunnen we nieuwe, meer gepersonaliseerde behandelstrategieën ontwikkelen die gericht zijn op het voorkomen (of genezen) van terugval.

Onderzoeksrichting

Deleties en mutaties die de lymfoïde transcriptiefactor IKZF1 beïnvloeden, worden geassocieerd met een slechte uitkomst bij BCP-ALL. Wij hebben aangetoond dat verlies van IKZF1-functie resistentie tegen door glucocorticoïden geïnduceerde apoptose bevordert. Daarnaast hebben we waargenomen dat deletie van IKZF1 de respons op specifieke antimetabolieten beïnvloedt, zowel in cellijnmodellen als in patiënt-afgeleide xenografts. We onderzoeken hoe verlies van IKZF1 de metabole verwerking van deze geneesmiddelen beïnvloedt en gebruiken studies naar geneesmiddelsynergie om middelen te identificeren die deze resistentiemechanismen kunnen doorbreken.

Doelstellingen:

1. Gedetailleerd inzicht verkrijgen in hoe metabole veranderingen die samenhangen met verlies van IKZF1-functie de respons op therapie beïnvloeden

2. Kleine-molecuulremmers identificeren die kunnen worden ingezet om resistentie tegen synthetische glucocorticoïden of antimetabolieten in IKZF1-gedeleteerde ALL te overwinnen

De tumorsuppressor p53 is het meest frequent gemuteerde gen bij menselijke kanker, maar met slechts 3% van de leukemieën die bij diagnose verlies van p53 vertonen, vormt ALL een uitzondering op deze regel. Hoewel dit percentage bij terugval stijgt tot 12%, is de rol van p53 in therapieresistentie en daarmee de prognostische waarde lange tijd onderbelicht gebleven. Omdat de pro-apoptotische effecten van de meeste cytotoxische therapieën afhankelijk zijn van p53, leidt verlies van p53-functie tot een verminderde respons op veel anti-leukemische middelen. Recent hebben wij aangetoond dat deze resistentie zich niet beperkt tot klassieke chemotherapieën, maar ook geldt voor antilichaam-geneesmiddelconjugaten en CAR-T-therapieën die momenteel worden ingezet bij teruggevallen patiënten. Dit onderstreept de dringende behoefte aan nieuwe behandelstrategieën om p53-deficiënte leukemiecellen te elimineren.

Onderzoeksrichting

We hebben isogene cellijnmodellen gegenereerd van TP53 wildtype, knockout en hotspot knock-in mutaties en deze gebruikt in CRISPR- en geneesmiddelscreens om kwetsbaarheden te identificeren die benut kunnen worden. We hebben gevonden dat, in tegenstelling tot DNA-beschadigende middelen, veel metabole geneesmiddelen hun therapeutische effect behouden in p53-deficiënte cellen. Deze middelen activeren andere vormen van celdood dan apoptose en omzeilen daarmee de afhankelijkheid van p53. Huidige studies richten zich op het versterken van de therapeutische effectiviteit van dergelijke metabole therapieën.

Doelstellingen:

1. Het versterken van de therapeutische effectiviteit van het richten op nucleotidenmetabolisme

2. Het benutten van metabole kwetsbaarheden die p53-onafhankelijke celdood induceren

Asparaginase (ASNase) is een belangrijk onderdeel van de behandeling van ALL. Dit bacterieel afgeleide enzym werkt voornamelijk door het uitputten van asparagine in het bloed. Omdat lymfocyten en leukemische blasten selectief afhankelijk zijn van een externe aanvoer van asparagine, leidt blootstelling aan ASNase tot groeistop en het induceren van celdood. Deze selectieve afhankelijkheid van aminozuren is niet uniek voor leukemie en niet beperkt tot asparagine. Momenteel onderzoeken wij de therapeutische effectiviteit van methioninerestrictie bij ALL en andere tumortypen.

Onderzoeksrichting

Methionine is, naast dat het het aminozuur is dat wordt gecodeerd door het startcodon en dus in elk eiwit voorkomt, een belangrijke precursor voor verschillende metabole routes. We hebben vastgesteld dat verschillende tumortypen om uiteenlopende redenen afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van methionine. Een subtype van leukemie, gekenmerkt door een KMT2A-rearrangement, heeft methionine nodig als precursor voor S-adenosylmethionine (SAM), dat dient als methyldonor voor de epigenetische modificaties die dit subtype aansturen. Daarentegen zijn neuroblastoomcellen, een type solide tumor, ook afhankelijk van externe aanvoer van methionine, maar is hier niet SAM de beperkende factor. Reverse genetische CRISPR-screens hebben ons geleid naar andere routes die als achilleshiel fungeren wanneer neuroblastoom wordt blootgesteld aan methioninerestrictie. Deze routes worden momenteel verder onderzocht.

Doelstellingen:

1. Het optimaliseren van de therapeutische effectiviteit van methioninerestrictie bij ALL en andere tumortypen

2. Het verkennen van enzymatische strategieën voor methioninedepletie als therapeutische optie

T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL) is een agressieve hematologische maligniteit en vertegenwoordigt 15% van de ALL-gevallen bij zowel kinderen als jongvolwassenen. Hoewel de uitkomsten bij pediatrische T-ALL zijn verbeterd, met 5-jaars eventvrije overleving die richting de 85% gaat, liggen de genezingspercentages bij teruggevallen/refractaire T-ALL (R/R T-ALL) rond de 50%, ondanks het brede gebruik van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Helaas hebben T-ALL-patiënten nog niet geprofiteerd van de recent ontwikkelde immunotherapieën die zeer succesvol zijn bij de behandeling van B-ALL. Er is daarom een duidelijke onvervulde behoefte aan alternatieve behandelstrategieën.

Onderzoeksrichting

De belangrijkste oncogene drijvers van T-ALL, zoals NOTCH-activatie of verlies van de tumorsuppressoren PTEN en FBXW7, leiden tot een voortdurende activatie van het MYC-oncogen. Hoewel MYC lange tijd als niet-doelwitbaar werd beschouwd, hebben de eerste MYC-gerichte therapieën veelbelovende resultaten laten zien bij solide tumoren. Met behulp van verschillende screeningstechnieken, waaronder geneesmiddelscreens en fosfoproteomics in cellijnen en patiënt-afgeleide xenografts, hebben we aangetoond dat indirecte targeting van MYC, via remming van routes die MYC-expressie aansturen, een effectieve strategie is om T-ALL-cellen te elimineren.

Doelstellingen:

1. Het identificeren en optimaliseren van MYC-gerichte strategieën in T-ALL

T-cel lymfoblastair lymfoom (T-LBL) is een maligniteit van onrijpe T-cellen bij kinderen en jongvolwassenen. Bij kinderen vormt T-LBL ongeveer een kwart van de non-Hodgkin-lymfomen. In het afgelopen decennium zijn verschillende genetische risicofactoren geïdentificeerd, maar de meeste hebben niet geleid tot klinisch relevante risicogroepen. Recent hebben wij genfusies ontdekt waarbij NOTCH1 betrokken is. T-LBL-patiënten met NOTCH1-fusies hebben een cumulatieve kans op terugval van 67% en een totale overleving van 10–20%. Omdat deze subgroep waarschijnlijk het merendeel van de terugvallen vertegenwoordigt, en de behandelingsresultaten bij terugval zeer slecht zijn, kan deze groep worden beschouwd als zeer hoog risico. Momenteel is onbekend waarom NOTCH1-fusies (in tegenstelling tot NOTCH1-DNA-mutaties) geassocieerd zijn met een zeer slechte uitkomst, en betere therapeutische opties die leiden tot duurzame remissie ontbreken vooralsnog.

Onderzoeksrichting

Wij streven ernaar de onderliggende mechanismen van resistentie tegen standaardtherapie bij NOTCH1-fusie-positieve T-LBL te ontrafelen. Hiervoor zullen we zowel cellijnmodellen als patiënt-afgeleide xenograftmodellen ontwikkelen om te onderzoeken welke huidige geneesmiddelen nog effectief zijn en om nieuwe potentiële therapeutische aangrijpingspunten te identificeren voor deze subgroep.

Doelstellingen:

1. Het genereren en vergelijken van cellijn- en patiënt-afgeleide xenograftmodellen van NOTCH1-fusie-positieve T-LBL

2. Het onderzoeken van de mechanismen die tumorontwikkeling en therapiefalen aansturen bij NOTCH1-fusie-positieve T-LBL voor verschillende fusiepartners

3. Het verkennen van nieuwe therapeutische opties voor NOTCH1-fusie-positieve T-LBL

1. Butler M, van der Meer LT, van Leeuwen FN. Amino Acid Depletion Therapies: Starving Cancer Cells to Death. Trends Endocrinol Metab. 2021;32(6):367-81.

2. Butler M, van Ingen Schenau DS, Yu J, Jenni S, Dobay MP, Hagelaar R, et al. BTK inhibition sensitizes acute lymphoblastic leukemia to asparaginase by suppressing the amino acid response pathway. Blood. 2021;138(23):2383-95.

3. Butler M, Vervoort BMT, van Ingen Schenau DS, Jongeneel L, van der Zwet JCG, Marke R, et al. Reversal of IKZF1-induced glucocorticoid resistance by dual targeting of AKT and ERK signaling pathways. Front Oncol. 2022;12:905665.

4. Cox WPJ, Dautzenberg NMM, Dekker L, Klenovsek T, Cornel AM, van Hoesel M, et al. Loss of p53 impairs death receptor expression and confers resistance to CD19 CAR T-cell therapy in BCP-ALL. Blood Neoplasia. 2025;2(1):100060.

5. Cox WPJ, Evander N, Van Ingen Schenau DS, Stoll GR, Anderson N, De Groot L, et al. Histone deacetylase inhibition sensitizes p53-deficient B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia to chemotherapy. Haematologica. 2024;109(6):1755-65.

6. Tee T, Ruiter TJJ, Wu S, Zhang W, Schenau DVI, Rodionova M, et al. S-adenosylmethionine addiction confers sensitivity to methionine restriction in KMT2A-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2025;110(11):2620-34.

7. Vervoort BMT, Butler M, Grunewald KJT, Schenau D, Tee TM, Lucas L, et al. IKZF1 gene deletions drive resistance to cytarabine in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2024;109(12):3904-17.

• Van Leeuwen groep (met Kuiper groep) : KWF 10072: Breaking therapy resistance in IKZF1 deleted Acute Lymphoblastic Leukemia (2017-2021)

• Van Leeuwen groep (met Kuiper groep): KWF 11049: Improving asparaginase therapy response in acute lymphoblastic Leukemia by targeting pre-B cell receptor signaling (2019-2023)

• Kuiper groep (met Van Leeuwen groep): KWF 12482: Mechanisms of hypermutation in relapsed acute lymphoblastic leukemia in children and implications for treatment (2019-2023)

• Van Leeuwen groep: KiKa333: Improving antimetabolite therapies for IKZF1 deleted Leukemia (2019-2020)

• Van Leeuwen groep (met Stam Groep) KWF 14253: Improving therapy response by targeting methionine metabolism in MLLr leukemia. (2022-2026)

• Van Leeuwen groep KWF 14659: Improving nucleoside-based therapies for (pediatric) Acute Leukemias (2023-2027)

• Butterfly Cofund: Amino Acid depletion therapies for (relapsed) T cell Acute Lymphoblastic Leukemia (2023-2027)

• Fight Kids Cancer; ALLTogether team science – development of a preclinical testing platform to improve outcomes for drug resistant T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (2024-2025)

• Kuiper en van Leeuwen groep KWF 17132: Tackling the Toughest: Therapeutic Strategies for High-Risk NOTCH1 Fusion-Driven T-Lymphoblastic Lymphoma